Betty Suárez es una chica con un gran corazón, valiente y muy ingenua que carece totalmente del sentido de la moda. Betty es empujada de repente a un mundo muy diferente al suyo cuando consigue un trabajo en Mode, una revista de moda y tendencia, con sede en Manhattan, y parte del imperio de la editorial Meade, presidida por Bradford Meade. El hijo de Bradford, Daniel, es nombrado redactor jefe de Mode tras la misteriosa muerte de Fey Sommers. Meade se encarga personalmente de contratar a Betty como secretaria de su hijo, ya que cree, puede ser una de las únicas mujeres cualificadas para el trabajo con la que, debido a su aspecto, Daniel nunca se acostaría. Aunque el mujeriego Daniel se muestra frío con ella en un principio, el espíritu indomable de Betty junto con sus brillantes ideas, terminarán por conquistarle y hacerlo su amigo. Y aunque ninguno de los dos conoce los entresijos del mundo de la moda, juntos formarán un equipo formidable contra sus enemigos.

Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

La serie cuenta la historia de Álex, un joven que acaba de tener un desengaño amoroso. Se había hecho ilusiones con un chico que, al cabo de pocas semanas, le ha hecho un ghosting de manual. Y eso no le sienta bien. Coge el teléfono y se dispone a pedir explicaciones con un mensaje de voz que tendrá consecuencias de lo más inesperadas… porque se lo acaba mandando por error a Bruno, a quien no conoce de nada. Ese inocente primer equívoco es el primero de una cadena de acontecimientos que cambiará la vida de Álex y Bruno para siempre.

Por ordenes de su maestra, Carly y su mejor amiga Sam, graban a unos chicos para un show de talentos, pero su amigo Freddie las graba y lo sube a internet junto con los demás vídeos y pone en línea un vídeo de ella y Sam haciendo algunos chistes y burlándose de su maestra, lo que al público de internet le gusta y pide un próximo show, así que Carly decide crear un show por internet con sus amigos, Sam y Freddie, que muestran cosas divertidas y talentos raros.